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        铜绿假单胞菌灌注对膀胱癌的疗效分析

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        [摘要]目的观察并分析铜绿假单胞菌膀胱灌注?#26434;?#27835;疗膀胱癌的疗效。方法选取南通市第二人民医院2013年2月—2015年3月经尿道膀胱肿瘤电切术的膀胱癌患者145例,采用随机数字表法分为对照组(74例)与观察组(71例),观察组患者术后使用铜绿假单胞菌注射?#33322;?#34892;膀胱灌注,对照组患者术后使用表柔比星进行膀胱灌注,随访2年,比较2组患者的复发率、复发时间及不良反应发生情况。结果随访2年观察组复发率(21.1%)低于对照组(35.1%),观察组有效率(78.9%)高于对照组(64.9%);观察组复发转移率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,与对照组比较,观察组不良反应较少,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组KPS评分高于对照组,2组差异有统计学意义(P<0.05)。结论术后使用铜绿假单胞菌注射?#33322;?#34892;膀胱灌注疗效确切,不良反应少,能够安全有效地预防膀胱癌的复发,可提高患者生活质量。

        [关键词]铜绿假单胞菌;膀胱灌注;膀胱癌

        近年来,膀胱癌发病率呈逐年上增趋势,危害人类的健康。膀胱癌是临床常见的恶性肿瘤,临床治疗膀胱癌的首选方法为经尿道膀胱肿瘤电切术(transarethralresectionofbladdertumor,TURBT),但术后肿瘤复发转移率较高,多在术后1年内复发,3~5年复发转移率更是高达60%~90%。因此临?#37319;?#24120;用膀胱内灌注治疗,以预防浅表性膀胱癌术后复发。目前,膀胱灌注常用药物表柔比星被认为是最有效的膀胱灌注药,但其不良反应多,且在5年内,?#26434;?#36817;50%的患者出现肿瘤复发,7%~30%的患者甚至病情加重、恶化[1]。铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosamannose-sensitivehemagglutinin,PA-MSHA)是国内菌毛学研究创始人牟希亚院士通过基因克隆技术制备,利用生物学技术构建的甘露糖敏感的菌株[2],并通过现代生物制药技术制成,其不良反应轻,耐受性高。研究发现,铜绿假单胞菌能阻止肿瘤细胞的播散、诱导细胞凋亡,增强机体抗原提呈细胞,提高免疫功能杀死癌细胞。使用铜绿假单胞菌注射?#33322;?#34892;膀胱灌注安全可靠,无明显不良反应。因此,本研究将?#25945;?#38108;绿假单胞菌膀胱灌注?#26434;?#27835;疗膀胱癌的疗效。

        1对象及方法

        1.1对象选取南通市第二人民医院2013年2月—2015年3月行尿道膀胱肿瘤电切术的膀胱癌患者145例;其中单发肿瘤125例,多发肿瘤20例;肿瘤大小0.32cm×0.20cm×0.18cm;乳头状浅表性肿瘤135例,广基浸润性肿瘤10例?#27426;?#24615;肿瘤细胞临床分期Ⅰ期78例,Ⅱ期27例,Ⅲ期28例,Ⅳ期12例。按随机数字表法分为对照组(74例)与观察组(71例)。观察组患者在术后使用铜绿假单胞菌注射?#33322;?#34892;膀胱灌注,对照组患者则在术后使用表柔比星进行膀胱灌注。对照组和观察组患者在性别、年龄、体质量方面均差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(表1)。

        1.2评价标准纳入标准:①经病理组织学确诊的膀胱癌患者;②经TURBT手术肿瘤完全切除;③资料完整并配?#24076;虎?#24739;者及家属知情同意。排除标准:①伴随其他恶性肿瘤或既往有肿瘤病史;②围手术期出现?#29616;?#24182;发症;③自身免疫?#20302;?#30142;病;④资料不全或不配?#24076;虎?#26089;期失访或非肿瘤原因死亡。

        1.3方法2组均在术后给予补液、营养支持等常规治疗。观察组在此基础上灌注铜绿假单胞菌注射液10ml+氯化钠溶液40ml,对照组则在常规基础上灌注表柔比星40mg+氯化钠溶液40ml。灌注方法为排净尿液后,常规消毒后置导尿管入膀胱,注入膀胱灌注液,膀胱内存留1h,并每15min更换1次体位。术后24h内即刻灌注1?#21361;?次/周,连续8?#21361;?#21518;1次/2周,连续8?#21361;?#21518;1次/月,共计?#20013;?2个月。

        1.4观察与随访观察患者不良反应包括发?#21462;?#34880;尿、膀胱刺激征、恶心呕吐等症状。所有患者术后6个月内每个月随访行膀胱?#23548;?#26597;1?#21361;?年后每3个月复查1?#21361;?年后改为每年1?#21361;?#22833;访时间从第1次失访算起,在6个月内3次随访失败者既为失访。若发现可疑或复发病变,即行活检诊断有无肿瘤复发转移,并对复发例数进行统计,记录2年内复发率及有效率;有效率(%)=1-复发率(%)。采用国际通用毒性标准3.0版对不良反应进行评估。使用卡氏功能状态评分(KPS)标准对2组治疗前后的生活质量进行分析比较,得分越高,健康状况越好,越能忍受治疗不良反应,更可接受彻底的治疗。不良反应分级标准:1级:轻度,疼痛对日常活动无较大影响;2级:中度,日常活动伴疼痛,?#29616;?#38656;采用止痛药?#33322;?#30171;楚;3级:重度,日常活动不便,需频繁采用麻醉性止痛药物控制痛?#23567;?

        1.5统计学处理应用SPSS19.0软件对数据进行统计分析,计量资料以±s表示,采用t检验?#24739;?#25968;资料?#26376;剩?)表示,采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

        2结果

        2.1肿瘤复发率和复发时间比较于术后24个月后对2组患者进行随访并记录肿瘤复发例数,观察组复发15例,对照组复发26例,观察组复发率(21.1%)低于对照组(35.1%),观察组有效率(78.9%)显著高于对照组(64.9%),2组之间差异有统计学意义(P<0.05)。观察组平均复发时间为(15.53±3.24)个月,对照组平均复发时间为(10.28±3.67)个月。2组24个月肿瘤复发率、平均复发时间比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。

        2.2不良反应比较2组在灌注后均有不良反应症状、肉眼血尿现象,在给予抗生素静脉滴入、膀胱冲洗等对症处理2~4d后消失。其中观察组发?#21462;?#24694;心呕?#38534;?#33152;胱刺激征以及血尿等不良反应发生率均低于对照组,且多在灌注后1~3d内自行?#33322;?#25110;消失,差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

        2.3治疗前后生活质量比较使用KPS评分对2组患者治疗前后生活质量进行比较,治疗前,2组生活质量比?#21916;?#24322;无统计学意义(P>0.05),治疗后,2组患者生活质量均比治疗前有提升,差异有统计学意义(P<0.05)?#27426;?#35266;察组KPS评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

        3讨论

        近年来,恶性肿瘤在全球范围内?#29616;?#21361;害着人体的健康。膀胱癌是泌尿?#20302;?#26368;常见的恶性肿瘤,其发病率极高,呈现逐年增长趋势[3],在泌尿?#20302;?#24694;性肿瘤中排名第一。膀胱癌的发生、发展过程复杂,由多因素、多阶段、多步骤组成,其发病机制尚未清楚,一般认为与经常接触致癌物如萘胺、联苯胺等有关[4]。消除原发肿瘤、防止其进展及抑制或延迟复发是治疗膀胱癌的根本目的,临?#37319;?#22810;采用TURBT进行手术治疗,其疗效肯定,患者耐受?#38498;茫?#20294;其术后复发率偏高一直是临?#37319;洗?#35299;决的难题。单纯TURBT术后约50%~70%的患者于1~2年内复发[5]。因膀胱癌常呈现多?#34892;?#24615;或多灶性生长,可能会引发新的肿瘤生长,术中肿瘤细胞脱落种?#19981;?#27531;留、原发切除不完全?#21152;?#21487;能导致复发,因此?#26434;?#24739;者?#25351;?#26469;说,降低复发率意义重大。有研究表明,TURBT术后进行膀胱灌注辅助治疗的应用将膀胱癌复发率有效降低到了40%[6]。目前,在中国、?#35775;?#31561;膀胱癌诊断治疗指南上,使用表柔比星进行膀胱灌注有一定的价值。由减毒的牛结核杆菌制?#20184;?#25104;的表柔比星是膀胱灌注免疫治疗的常用药物,也是?#23567;?#39640;危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的首选膀胱灌注药物。虽然膀胱灌注使用表柔比星疗效显著,但其复发率较高,耐受性差、不良反应大,对低危患者存在过度治疗可能。且目前国内表柔比星产量受限,仅有1种膀胱灌注用的表柔比星获批上市,影响临床应用。因此,临?#37319;?#38656;要使用对膀胱癌细胞具有特异性敏感的特点的膀胱灌注药进行灌注,使其药物浓度能?#26438;佟?#26377;效地在膀胱黏膜内达到,能有效地降低膀胱癌的复发转移率,同时减少不良反应。本研究结果显示,2年随访,观察组复发率(21.1%)低于对照组(35.1%),观察组有效率(78.9%)高于对照组(64.9%),差异有统计学意义(P<0.05),提示,铜绿假单胞菌能有效地降低肿瘤复发转移率,疗效显著。目前临床反?#24120;?#24739;者使用表柔比星后不良反应较多,如发?#21462;?#24694;心呕?#38534;⒀现?#30340;尿?#21453;?#28608;症状及血尿等;甚至有?#29616;?#32773;出现?#20013;?#24615;高热,是BCG导致感染全身性感染或结核菌性败血症的表现[7]。结果表明,观察组不良反应发生情况均低于使用表柔比星的对照组,2组之间差异有统计学意义(P<0.05)。其中观察组有4例(5.6%)出现发?#21462;?例(7.0%)出现恶心呕?#38534;?1例(15.5%)出现膀胱刺激征,但均?#20174;?#21709;到整个疗程,且多在灌注后1~3d内自行?#33322;?#25110;消失?#25442;?#26377;2例(2.8%)出现血尿,在给予抗生素静脉滴入、膀胱冲洗等对症处理后2~4d内消失。此结果提示铜绿假单胞菌注射液具有更良好的安全性,疗效确切,患者耐受性更高。本组资料还显示,治疗后观察组生活质量高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),?#24471;?#38108;绿假单胞菌可有效地提高患者生活质量。Chang等[8]发现铜绿假单胞菌注射液对正常膀胱细胞影响较小,且能有效地抑制人膀胱癌细胞株的增殖并诱导其凋亡,这可能是其减少患者不良反应的机制。因铜绿假单胞菌是一种强有力的免疫调节剂、是兼具免疫治疗和生物靶向治疗的药物。其以自然界的铜绿假单胞菌为载体,利用生物工程技术使菌株表达出周身密集的甘露糖敏?#34892;?#33740;毛,经现代生物制药技术精制而成[9],其毒力仅是原始菌毛株的1/80,因此其不良反应小,?#31227;?#20813;疫原性具有广谱高效价跨越菌属的特征[10]。由于膀胱癌解剖位置特殊,以通过尿道灌注的方式给予绿假单胞菌注射液,能使绿假单胞菌直接接触肿瘤细胞。绿假单胞菌不仅能通过与膀胱癌细胞特异性的结?#29616;苯由?#20260;肿瘤细胞,还能通过增强?#26893;?#20813;疫的作用抑制肿瘤细胞增?#24120;?#21457;挥其调节人体细胞免疫活性的作用,提高机体免疫功能杀伤肿瘤细胞,?#31227;?#30103;效与表柔比星接近,但无血尿、过敏反应及全身感染,不良反应及并发症发生率低于表柔比星[11]。以上是铜绿假单胞菌注射?#33322;?#34892;膀胱灌注来降低膀胱癌复发率、减少患者不良反应的主要机制。综上所述,使用铜绿假单胞菌注射?#33322;?#34892;膀胱灌注治疗膀胱癌安全?#38498;?#32784;受性较高,能有效地降低肿瘤复发率,不良反应发生率低,疗效显著,可作为临床一线用药,成为膀胱灌注治疗膀胱癌的新选择,对提高患者生活质量、临床发展应用具有重要意义。

        【参考?#21335;住?/strong>

        [2]李劲然,丛乐乐,杜珍武,等.铜绿假单胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株对膀胱癌细胞增殖的抑制作用及机制[J].中华实验外科杂志,2014,31(3):600-601.

        [3]韩苏军,张思维,陈万青,等.中国膀胱癌发病?#32959;?#21450;流行趋势分析[J].癌症进展,2013,11(1):89-95.

        [4]李健,王健,?#36947;冢?#31561;.不同化疗药物术后膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发的临床效果对比[J].云南医药,2015,36(2):187-189.

        [7]王军,何龙,刘龙,等.经尿道膀胱肿瘤切除术后表柔比星与吉西他滨序贯灌注辅助治疗非肌层浸润性膀胱癌[J].肿瘤研究与临床,2014,26(3):187-189.

        [9]谢欣,沈周俊,?#30001;劍?#31561;.铜绿假单胞菌注射液膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的多?#34892;?#30740;究[J].中华泌尿外科杂志,2016,37(12):904-907.

        [10]?#27431;?#21326;,?#38047;?#26480;.铜绿假单胞菌注射液辅助治疗恶性肿瘤的应用进展[J].大连医科大学学报,2010,32(4):479-482.

        [11]邱烽,吴建军,胡进勇,等.肝癌术后铜绿假单胞菌注射液治疗的临床研究[J].中华临床医师杂志(电子版),2014,8(16):2957-2959.

        作者?#21644;?#20581; 彭辉 吴鹏 刘杨 单位:南通市第二人民医院泌尿外科

        空军医学杂志责任编辑:张雨    阅读:人次
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